从2011年美国FDA批准克唑替尼应用于非小细胞肺癌ALK突变的靶向治疗开始，新的治疗方法已经进入了飞速发展的时代，也就是近8年时间，连续有四个药物通过了适应症的审批。继一代的克唑替尼之后，二代治疗药物Alectinib、Brigatinib、Ceritinib，都纷纷获得了FDA的审批应用于临床，三代的Lorlatinib也以其优越的初步临床数据，获得了FDA给予的优先审批资格，正在加速他上市的脚步，与此同时还有许多在研的靶向药物在积极的研发当中。现在我们就目前可及一些靶向治疗方法做一个简单梳理和回顾。 开山之斧——克唑替尼 克唑替尼是第一个在ALK靶向治疗中被广泛应用的分子靶向药物，它是一种小分子ATP竞争性抑制剂，对ALK、C-MET、ROS1等驱动的肿瘤具有选择性抑制作用。PROFILE系列研究，为ALK的治疗开辟了一条道路。 研究者们探索了其在二线治疗的应用，PROFILE 1007 研究比较了晚期ALK阳性NSCLC患者中克唑替尼与标准化疗的疗效和安全性，该研究在客观缓解率ORR上，克唑替尼具有显著优势，为65.3% vs 19.5%，相较化疗组提高了三倍之多，同时治疗组的无进展生存PFS为7.7个月，也显著由于化疗组3个月。 在此之后，克唑替尼把目光聚焦到一线， PROFILE 1014 试验是一项对比克唑替尼与含铂方案化疗一线治疗 ALK 阳性NSCLC的Ⅲ期临床研究。入组标准是 ALK 阳性局部晚期 / 转移性的、无既往治疗的非鳞NSCLC患者。 在这项研究中，PFS分开了漂亮的曲线，同样是和化疗相比，克唑替尼能够显著延长无既往治疗史的ALK阳性晚期NSCLC患者的PFS(中位PFS：10.9个月Vs7.0个月，P<0.001)。与标准含铂类化疗药物相比，克唑替尼的客观缓解率（ORR）也明显增高（74％Vs45％；P<0.001）。临床中观察到的主要不良反应为视觉损伤、胃肠道副反应和转氨酶升高等，（视觉损伤包括视力障碍、闪光感、视力模糊、玻璃体飞蚊症、视力减退、复视、畏光）。克唑替尼组整体耐受性良好，仅5%的患者因副反应终止治疗。 由此，口服克唑替尼成为了ALK突变患者的一线标准治疗方案，也是因为有了这种有效的治疗方法，临床实践指南中逐渐将ALK突变检测作为晚期非小细胞肺癌的推荐检测。 从克唑替尼上市以来，已经有无数患者从该种治疗中获益，他的疗效与安全性也在中国人群中得到了印证，是目前中国ALK靶向治疗中最常用的方法。 克唑替尼治疗后的评估与策略选择 虽然克唑替尼已在ALK阳性治疗中获得了举足轻重的地位，但其应用后仍然存在一个TKI靶向治疗后不可回避的问题，即治疗后的耐药。在治疗过程中出现了PD（疾病进展），患者及家属不必过于慌张，首先应评估进展的状态与性质。 如果病情发展是缓慢进展，通过综合的评估，可以考虑继续原有方案治疗，同时密切观察随访。如果进展较快，此时首先建议有条件的患者进行肿瘤突变的检测，以进一步明确耐药机制，在明确靶点的情况下，可以考虑使用二代或三代的ALK-TKI进行治疗。 在克唑替尼治疗后的策略选择中，应特别关注两个方面： 一是耐药的突变为何，患者还能不能继续在ALK靶向治疗中获益，还是化疗或其他驱动基因的靶向治疗亦或是免疫治疗会更有利。 二是患者是否合并中枢神经转移，因为人们观察到ALK阳性患者在基线诊断时的脑转移发生率就为30-40%，克唑替尼治疗后的中枢神经进展也同样是治疗失败的最主要原因，后续的内容会在介绍靶向药物的同时，对这些方面加以补充，以便大家对治疗有更全面的了解。 
更多
